Autor / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Song Xuezhi antes da 1ª turnê Jinsong 1 – O novo 1, 2
【Resumo】O vidro borossilicato é um material de embalagem e recipiente de solução amplamente utilizado na indústria farmacêutica.Embora tenha características de alta resistência, como suavidade, resistência à corrosão e resistência ao desgaste, os íons metálicos e grupos silanol contidos no vidro borossilicato ainda podem interagir com medicamentos.Na análise de medicamentos químicos por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), o frasco de injeção típico é o vidro borossilicato.Ao investigar o efeito de frascos de vidro para HPLC de três marcas na estabilidade do succinato de solifenacina, que é um composto alcalino fraco, descobriu-se que a adsorção aos medicamentos alcalinos existia nos frascos de vidro produzidos por diferentes fabricantes.A adsorção foi causada principalmente pela interação do grupo amino protonado e do grupo silanol dissociativo, e a presença de succinato a promoveu.A adição de ácido clorídrico pode dessorver o medicamento ou a adição de uma proporção adequada de solventes orgânicos pode impedir a adsorção.O objetivo deste artigo é lembrar às empresas de testes de medicamentos que prestem atenção à interação entre medicamentos alcalinos e vidro, e reduzir o desvio de dados e o trabalho de investigação de desvio causado pela falta de conhecimento das características de adsorção de garrafas de vidro em o processo de análise de medicamentos.
Palavras-chave: Succinato de solifenacina, grupo amino, frascos de vidro para HPLC, adsorver
O vidro como material de embalagem tem as vantagens de suavidade, fácil eliminação e resistência à corrosão. Corrosão, resistência ao desgaste, estabilidade de volume e outras vantagens, por isso é amplamente utilizado na aplicação farmacêutica.O vidro medicinal é dividido em vidro sódico-cálcio e vidro borossilicato, de acordo com os diferentes componentes que contém.Entre eles, o vidro de cal sodada contém 71% ~ 75% SiO2, 12% ~ 15% Na2O, 10% ~ 15% CaO;o vidro borossilicato contém 70% ~ 80% SiO2, 7% ~ 13% B2O3, 4% ~ 6% Na2O e K2O e 2% ~ 4% Al2O3.O vidro borossilicato tem excelente resistência química devido ao uso de B2O3 em vez da maior parte de Na2O e CaO
Por seu caráter científico, foi escolhido como principal recipiente do medicamento líquido.No entanto, o vidro de boro-silicone, mesmo com sua alta resistência, ainda pode interagir com medicamentos. Existem quatro mecanismos de reação comuns, como segue [1]:
1) Troca iônica: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ no vidro sofrem troca iônica com H3O+ na solução, e há uma reação entre os íons trocados e o fármaco;
2) Dissolução do vidro: Fosfato, oxalato, citratos e tartaratos acelerarão a dissolução do vidro e causarão silicietos.e Al3+ é liberado em solução;
3)Corrosão: O EDTA presente na solução do medicamento (EDTA) pode complexar com íons divalentes ou íons trivalentes no vidro
4)Adsorção: Há uma ligação Si-O quebrada na superfície do vidro, que pode adsorver H+
A formação de OH- pode formar ligações de hidrogênio com certos grupos do medicamento, resultando na adsorção do medicamento pela superfície do vidro.
A maioria dos produtos químicos contém grupos amina fracamente básicos. Ao analisar medicamentos químicos com cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), o frasco de amostrador automático de HPLC comumente usado, que é feito de vidro borossilicato, e a presença de SiO- na superfície do vidro irá interagir com o grupo amina protonada , permitindo que a densidade do medicamento diminua, os resultados da análise serão imprecisos e OOS laboratorial (Fora de Especificação).Neste relatório, o medicamento básico fraco (pKa é 8,88 [2]) succinato de solifenacina (fórmula estrutural é mostrada na Figura 1) é usado como objeto de pesquisa, e a influência de vários frascos de injeção de vidro de borosilicato âmbar no mercado na análise de medicamentos é investigado., e do ponto de vista analítico encontrar uma solução para a adsorção de tais drogas em vidro.
1. Parte de teste
1.1Materiais e equipamentos para experimentos
1.1.1 Equipamento: Alta Eficiência Agilent com Detector UV
Cromatografia liquida
1.1.2 Materiais experimentais: O API succinato de solifenacina foi produzido pela Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Índia).O padrão de solifenacina (99,9% de pureza) foi adquirido na USP.Dihidrogenofosfato de potássio de grau AR, trietilamina e ácido fosfórico foram adquiridos da China Xilong Technology Co., Ltd. Metanol e acetonitrila (ambos de grau HPLC) foram adquiridos da Sibaiquan Chemical Co., Ltd. e frascos de vidro HPLC âmbar de 2 ml foram adquiridos da Agilent Technologies (China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. e Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. para representar diferentes fontes de frascos de vidro, respectivamente).
1.2Método de análise HPLC
1.2.1 Succinato de solifenacina e base livre de solifenacina: coluna cromatográfica isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Com tampão fosfato (pesar 4,1 g de dihidrogenofosfato de potássio, pesar 2 ml de trietilamina, adicionar a 1 L de água ultrapura, agitar para dissolver, usar ácido fosfórico (pH ajustado para 2,5) -acetonitrila-metanol (40:30:30) como a fase móvel,
Figura 1 Fórmula estrutural do succinato de solifenacina
Figura 2 Comparação das áreas dos picos da mesma solução de succinato de solifenacina em frascos de PP e frascos de vidro de três fabricantes A, B e C
a temperatura da coluna foi de 30°C, a taxa de fluxo foi de 1,0 mL/min e o volume de injeção foi de 50 mL. O comprimento de onda de detecção é de 220 nm.
1.2.2 Amostra de ácido succínico: usando YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, coluna de 3 µm, tampão fosfato 0,03 mol/L (ajustado para pH 3,2 com ácido fosfórico)-metanol (92:8) como fase móvel, fluxo taxa de 1,0 mL/min, temperatura da coluna de 55 °C e o volume de injeção foi de 90 mL.Os cromatogramas foram adquiridos a 204 nm.
1.3 Método de análise ICP-MS
Os elementos na solução foram analisados usando um sistema Agilent 7800 ICP-MS, o modo de análise foi o modo He (4,3mL/min), a potência de RF foi de 1550W, a taxa de fluxo de gás de plasma foi de 15L/min e a taxa de fluxo de gás de arraste foi de 1,07mL/min.A temperatura da sala de neblina foi de 2°C, a velocidade de elevação/estabilização da bomba peristáltica foi de 0,3/0,1 rps, o tempo de estabilização da amostra foi de 35 s, o tempo de elevação da amostra foi de 45 s e a profundidade de coleta foi de 8 mm.
Preparação de amostra
Solução de succinato de solifenacina: preparada com água ultrapura, a concentração é de 0,011 mg/mL.
1.4.2 Solução de ácido succínico: preparada com água ultrapura, a concentração é de 1mg/mL.
1.4.3 Solução de solifenacina: dissolver o succinato de solifenacina em água, adicionou-se carbonato de sódio e, após a solução mudar de incolor para branco leitoso, adicionou-se acetato de etila.A camada de acetato de etilo foi então separada e o solvente foi evaporado para dar solifenacina.Dissolva uma quantidade apropriada de solifenacina inetanol (o etanol é responsável por m 5% na solução final) e, em seguida, dilua com água para preparar uma solução com uma concentração de 0,008 mg/mL de solifenacina (com a solução de succinato de solifenacina contida na solução igual à solifenacina concentração).
Resultados e discussão
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2.1 Capacidade de adsorção de frascos de HPLC de diferentes marcas
Dispense a mesma solução aquosa de succinato de solifenacina em frascos de PP e 3 marcas de frascos de amostrador automático foram injetadas em intervalos no mesmo ambiente, e a área do pico principal foi registrada.A partir dos resultados da Figura 2, pode-se observar que a área do pico dos frascos de PP é estável e quase não há alteração após 44 h. Enquanto as áreas dos picos das três marcas de frascos de vidro às 0 h eram menores que as dos frascos de PP , e a área do pico continua a diminuir durante o armazenamento.
Figura 3 Alterações nas áreas dos picos de soluções aquosas de solifenacina, ácido succínico e succinato de solifenacina armazenadas em frascos de vidro e frascos de PP
Para estudar ainda mais esse fenômeno, solifenacina, ácido succinato, soluções aquosas de ácido solifenacina e succinato em frascos de vidro do fabricante Band PP para investigar a mudança da área do pico com o tempo, e ao mesmo tempo o vidro
Três soluções em frascos foram acopladas indutivamente usando um espectrômetro de massa Agilent 7800 ICP-MSPlasma para análise elementar.Os dados da Figura 3 mostram que os frascos inGlass em meio aquoso não adsorveram ácido succínico, mas adsorveram solifenacina, base livre e succinato de solifenacina.Frascos de vidro adsorvem succinato.A extensão da linacina é mais forte do que a da base livre de solifenacina, no momento inicial Succinato de solifenacina e base livre de solifenacina em frascos de vidro.As proporções das áreas dos picos das soluções contidas nos frascos de PP foram de 0,94 e 0,98, respectivamente.
Acredita-se geralmente que a superfície do vidro de silicato pode absorver um pouco de água, que um pouco de água se combina com Si4+ na forma de grupos OH para formar grupos silanol. Na composição do vidro óxido, os íons polivalentes dificilmente podem se mover, mas os metais alcalinos (como Na+) e íons de metais alcalino-terrosos (como Ca2+) podem se mover quando as condições permitem, especialmente íons de metais alcalinos são fáceis de fluir, podem trocar com H+ adsorvido na superfície do vidro e transferir para a superfície do vidro para formar grupos silanol [3-4].Portanto, o aumento da concentração de H+ pode promover a troca iônica para aumentar os grupos silanol na superfície do vidro.pela tabela 1 mostra que o conteúdo de B, Na e Ca na solução varia de alto a baixo.são ácido succínico, succinato de solifenacina e solifenacina.
amostra B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
água 2150 3260 20 Sem detecção 1280 4520
Solução de ácido succínico 3380 5570 400 429 1450 139720
Solução de succinato de solifenacina 2656 5130 380 sem detecção 2250 2010
solução de solifenacina 1834 2860 200 Sem Detecção 2460 Sem Detecção
Tabela 1 Concentrações elementares de soluções aquosas de succinato de solifenacina, solifenacina e ácido succínico armazenadas em frascos de vidro por 8 dias
Além disso, pode-se observar pelos dados da Tabela 2 que após armazenamento em garrafas de vidro por 24 horas, o pH dissolvido do líquido aumentou.Este fenômeno está muito próximo da teoria acima
Número do frasco. Taxa de recuperação após armazenamento em vidro por 71 h
(%) Taxa de recuperação após ajuste de PH
Frasco 1 97,07 100,35
Frasco 2 98,03 100,87
Frasco 3 87,98 101,12
Frasco 4 96,96 100,82
Frasco 5 98,86 100,57
Frasco 6 92,52 100,88
Frasco 7 96,97 100,76
Frasco 8 98,22 101,37
Frasco 9 97,78 101,31
Tabela 3 Situação de dessorção do succinato de solifenacina após adição de ácido
Como o Si-OH na superfície do vidro pode ser dissociado em SiO-[5] entre pH 2 ~ 12, enquanto a solifenacina ocorre N em um ambiente ácido Protonação (o pH medido da solução aquosa de succinato de solifenacina é 5,34, o valor de pH da solifenacina solução é 5,80), e a diferença entre as duas interações hidrofílicas leva à adsorção do medicamento na superfície do vidro (Fig. 3), a solifenacina foi adsorvida cada vez mais ao longo do tempo.
Além disso, Bacon e Raggon [6] também descobriram que em solução neutra, hidroxiácidos com um grupo hidroxila na posição relativa ao grupo carboxila Soluções salinas podem extrair silício oxidado.Na estrutura molecular do succinato de solifenacina, existe um grupo hidroxila em relação à posição do carboxilato, que atacará o vidro, o SiO2 é extraído e o vidro sofre erosão.Portanto, após a formação do sal com ácido succínico, a adsorção da solifenacina na água é ainda mais evidente.
2.2 Métodos para evitar adsorção
Tempo de armazenamento pH
0h 5h50
24h 6h29
48h 6h24
Tabela 2 Alterações de pH de soluções aquosas de succinato de solifenacina em frascos de vidro
Embora os frascos de PP não adsorvam succinato de solifenacina, mas durante o armazenamento da solução no frasco de PP, outros picos de impureza são gerados e O prolongamento do tempo de armazenamento aumenta gradualmente a área do pico de impureza, o que causou interferência na detecção do pico principal .
Portanto, é necessário explorar um método que possa impedir a adsorção do vidro.
Tome 1,5 mL de solução aquosa de succinato de solifenacina em um frasco para injetáveis de vidro.Após serem colocados na solução por 71 horas, as taxas de recuperação foram todas baixas.Adicione ácido clorídrico 0,1 M, ajuste o pH para cerca de 2,3, a partir dos dados da Tabela 3. Pode-se observar que todas as taxas de recuperação retornaram aos níveis normais, indicando que a reação de adsorção e armazenamento pode ser inibida em pH mais baixo.
Outra forma é reduzir a adsorção adicionando solventes orgânicos.Preparar 10%, 20%, 30%, 50% de metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila foi preparada a uma concentração de 0,01 mg/mL em líquido de succinato de solifenacina.As soluções acima foram colocadas em frascos de vidro e frascos de PP, respectivamente.À temperatura ambiente, sua estabilidade foi estudada.A investigação descobriu que muito pouco solvente orgânico não poderia impedir a adsorção, enquanto muito solvente orgânico levaria a um formato anormal do pico principal devido ao efeito do solvente.Apenas solventes orgânicos moderados podem ser adicionados para prevenir eficazmente o ácido succínico. A solifenacina é adsorvida no vidro, adicionar 50% de metanol ou etanol ou 30% ~ 50% de acetonitrila pode superar a fraca interação entre o medicamento e a superfície do frasco.
Frascos de PP Frascos de vidro Frascos de vidro Frascos de vidro Frascos de vidro
Tempo de armazenamento 0h 0h 9,5h 17h 48h
30% de acetonitrila 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% de acetonitrila 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% de isopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
Etanol 50% 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% de metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabela 4 Efeitos de diferentes solventes orgânicos na adsorção de garrafas de vidro
que o succinato de solifenacina é preferencialmente retido em solução.Números da tabela 4
Foi demonstrado que quando o succinato de solifenacina é armazenado em frascos de vidro, use
Depois que a solução de solvente orgânico do exemplo acima for diluída, coloque o succinato nos frascos de vidro.A área do pico da linacina em 48h é a mesma que a área do pico do frasco de PP às 0h.Entre 0,98 e 1,02, os dados são estáveis.
Conclusão 3.0:
Diferentes marcas de frascos de vidro para ácido succínico composto de base fraca Solifenacina produzirão diferentes graus de adsorção, a adsorção é causada principalmente pela interação de grupos amina protonados com grupos silanol livres.Portanto, este artigo lembra às empresas de testes de medicamentos que, durante o armazenamento ou análise de líquidos, preste atenção à perda do medicamento, o pH do diluente apropriado ou o pH do diluente adequado podem ser investigados com antecedência.Por exemplo, para solventes orgânicos, para evitar a interação entre medicamentos básicos e vidro, de modo a reduzir o viés de dados durante a análise do medicamento e o viés resultante na investigação.
[1] Nema S, Ludwig JD.Formas farmacêuticas – medicamentos parenterais: volume 3: regulamentação, validação e futuro.3ª edição.Imprensa Crc;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-ShamyTM.A durabilidade química dos vidros K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-ShamyTM.A etapa determinante da taxa na desalcalinização de vidros de silicato.
Vidro Físico-Químico 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Influência do pH e força iônica em tovials de adsorção de IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Promoção de ataque ao vidro e à sílica por Citrateand
Outros ânions em solução neutra.GELÉIA
Figura 4. Interação entre o grupo amino protonado da solifenacina e grupos silanol dissociados na superfície do vidro
Horário da postagem: 26 de maio de 2022